【本報訊】 中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊與李佳團隊展開協同研發，從人體生理節律切入，提出藥物設計「第一性原理」，創立「脈衝式活化」全新藥物研發思路，並研製出治療慢性肝病候選新藥 Linafexor（CS0159）。相關研究成果近日刊登於國際權威期刊《自然》。
新藥實現「快進快出」 CS0159 專為膽汁酸相關肝病研發。膽汁酸由肝臟分泌，負責協助人體消化吸收脂肪，一旦代謝紊亂便會誘發多種進行性慢性肝病。這類肝病素有「慢性癌症」之稱，唯一根治手段為肝臟移植，然而器官捐贈資源極度短缺。
膽汁酸受體是細胞內感知膽汁酸濃度的「總開關」。長期以來，同類新藥研發的主流方向，是開發以膽汁酸受體為作用標靶的受體促動劑。但過去二十餘年，雖有二十餘款此類藥物進入臨床試驗，多數卻療效有限、副作用顯著。
問題癥結何在？「藥理學教科書普遍認為，藥物半衰期越長，作用效果越好，但這項經驗法則並不適用於膽汁酸代謝相關疾病。」李佳解釋，人體分泌膽汁酸本身具備節律、脈衝特徵：進餐後膽汁酸濃度短暫升高，空腹狀態則快速回落。過往針對膽汁酸受體的藥物，為減少服藥次數，幾乎全部設計成長效型，等同持續按住膽汁酸調控的「總開關」，反而造成膽汁酸受體產生「疲勞效應」。
「如同聞香水，輕嗅一下能清晰辨識香氣，若持續久聞，嗅覺便會逐漸麻木。」徐華強舉例說明。
以此為基礎，研究團隊顛覆傳統研發邏輯，刻意設計可在人體內「快進快出」的藥物分子 CS0159。藥物進入人體後會迅速代謝排出，對膽汁酸受體形成強效但短暫的「脈衝式」活化，與人體天然膽汁酸濃度波動節律同步，讓受體得以間歇休息、恢復敏感度，避免失靈。
動物實驗證實，CS0159 改善實驗動物肝損傷的療效優於所有對照藥物；但若將給藥模式由脈衝式調整為持續給藥，則會產生明顯毒性。這直接證實，決定藥物安全性與療效的核心並非分子結構，而是受體活化的持續時長。
該結果印證團隊提出的藥物設計「第一性原理」：人體健康本質是動態生理穩態，理想藥物應修復、強化人體固有生理節律，而非破壞原有平衡。李佳將其概括為「道法自然」。
徐華強表示，安全性一直是膽汁酸受體類藥物難以突破的「老大難」問題。在美國完成的 Ⅰ 期臨床試驗中，CS0159 達成「零藥物相關不良反應」，Ⅱ 期臨床亦同時展現優異療效與突出安全表現。
「第一性原理」拓展藥物研發思路 CS0159 的完整研發歷程，示範了從原創理論推導至臨床驗證的完整路徑：先建構全新藥物設計理論，依理論設計特異性分子，再透過結構解析、藥物代謝動力學、動物藥效試驗、人體 Ⅰ 期臨床逐步驗證。現階段 CS0159 已完成 Ⅱ 期臨床，並正式啟動 Ⅲ 期臨床試驗，為基礎科研轉化原創新藥提供具參考價值的範例。
這套藥物設計「第一性原理」具備更廣泛的適用價值。人體眾多生理機制，包含荷爾蒙訊號傳遞、免疫調控、晝夜節律代謝等，皆依賴節律性訊號調控。在研發階段納入人體天然節律特徵，有機會降低新藥開發失敗風險。舉例而言，膽汁酸分泌紊亂與糖尿病、高血脂緊密關聯，當下市面上降糖、降脂藥物種類繁多，但從調控膽汁酸節律切入的藥物研發仍存有龐大發展空間。
「全球已知罕見病逾七千種，超過九成缺乏對應治療藥物。在生物醫藥領域，我們期望這套『第一性原理』，能夠支撐中國生物醫藥領域的原創突破，惠及廣大病患。」李佳說道。
展望未來，人工智慧與生命科學的融合，將成為藥物研發的核心趨勢；以「第一性原理」為代表的原創學說，會成為人工智慧輔助新藥開發的重要理論根基。「人工智慧擅長數據學習，我們需要將這類創新研究邏輯導入模型，讓 AI 在新藥研發當中充分發揮價值。」李佳表示。
【編輯:陸語】
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